비타민과 미량 영양소를 이용한 유방암의 화학적 예방: 간결한 리뷰

수많은 식이 성분과 비타민이 유방암 발병의 다양한 단계와 관련된 분자적 사건과 신호 전달 경로를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 유방암에 대한 보호 효과를 발휘하는 비타민과 식이 미량 영양소를 식별하고 작용 기전을 정의하기 위해 우리는 시험관 내, 동물 및 역학 연구에 대한 문헌 검토를 수행했고 강력한 분자적 증거가 있는 시험관 내 및 동물 연구와 유방암 특정 보호 효과에 대한 통계적으로 유의미한 역상관 관계를 보고하는 역학 연구를 선택했습니다. 시험관 내, 동물 및 역학적 인간 연구에서 비타민 D3, 엽산, 비타민 B6 및 베타 카로틴과 같은 특정 비타민과 쿠르쿠민, 피페린, 설포라판, 인돌-3-카비놀, 케르세틴, 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 및 오메가-3 다중불포화 지방산(PUFA)과 같은 식이 미량 영양소가 유방암에 대한 항종양 활동을 나타내며 유방암 화학예방을 위한 자연적 전략을 제공하고 유방암 재발 위험을 줄일 수 있는 잠재력이 있다는 충분한 증거가 있습니다. 따라서 이러한 미량 영양소를 함유한 보충제를 가장 안전한 형태와 복용량을 사용하여 향후 유방암 화학예방 연구 및 표준 유방암 치료의 일부로 조사해야 합니다.

키워드: 비타민, 미량 영양소, 식물 화학 물질, 식단, 십자화과 야채, 유방암, 화학 예방, 리뷰

유방암은 여성에게 매우 흔한 질병으로, 매년 전 세계적으로 200만 건이 넘는 발병률을 보이며 여성에게 가장 많은 암 관련 사망자를 낳는 질병 중 하나입니다( 1 , 2 ). 현재 치료 전략의 한계는 다음과 같습니다. i) 약물 치료에 대한 내성, ii) 심각한 부작용, iii) 비용. 치료 전략의 높은 발병률과 한계는 심각한 부작용이 없는 예방 전략을 추구하는 것의 중요성을 강조합니다. 수많은 식이 성분과 비타민이 유방암 발병의 다양한 단계와 관련된 분자적 사건과 신호 전달 경로를 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 유방암 화학적 예방에서 잠재적인 전략이 될 수 있습니다. 이러한 성분의 효과성의 주요 요인은 자연스럽고 생것의 형태에 있습니다. 조리하면 필수 비타민과 미량 영양소가 상당히 손실될 수 있다는 점을 강조해야 합니다 ( 3-7 ) .

재료 및 방법
우리는 비타민과 미량 영양소의 혈청 수치와 관련하여 유방암 특이적 위험을 보고하는 역학적 연구에 대한 문헌 검토를 수행했습니다. 이러한 미량 영양소와 비타민이 유방 종양과 유방암 세포에 미치는 영향을 조사하는 시험관 내 및 동물 연구도 검색에 포함되었습니다. 검색은 PubMed 검색 엔진을 사용하여 처음부터 2019년 5월까지 수행되었으며 다음 검색어가 사용되었습니다. '미량 영양소, 비타민, 식단 및 유방암'. 초기 검색 기준에 맞는 총 3793개의 초록을 추가로 평가하여 관련성과 일관성을 평가했으며 총 104개의 연구가 최종적으로 선택되었습니다. 보호 효과에 대한 통계적으로 유의미한 역상관 관계(역학 연구) 또는 강력한 분자적 증거(동물 및 시험관 내 연구)를 보여주는 연구를 선택하여 간결한 검토에서 다룰 비타민과 미량 영양소를 식별했습니다. 상충되는 결과가 발견되면 가장 최신의 메타 분석이 이 검토에 포함되었습니다. 이 검토에는 유방암에 대한 보호 효과에 대한 증거가 없거나 약하거나 종종 일관성이 없는 증거와 관련된 비타민과 미량 영양소는 포함되지 않았습니다. 관련 연구에 대한 상대 위험도(RR) 또는 위험 비율(HR)과 95% 신뢰 구간(CI)이 보고되었습니다.

결과
우리는 4가지 비타민을 확인했습니다: i) 비타민 D3, ii) 엽산, iii) 비타민 B6, iv) 베타 카로틴, 2가지 향신료: i) 쿠르쿠민, ii) 피페린, 5가지 미량 영양소: i) 설포라판, ii) 인돌-3-카비놀, iii) 케르세틴, iv) 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 및 v) 유방암 위험 및/또는 재발 위험을 낮추는 것과 관련된 오메가-3 다중불포화 지방산(PUFA). 

엽산(비타민 B9). 비타민 B9는 엽산으로 자연적으로 발생하는 필수 영양소입니다. 총 41,516건의 유방암 사례와 1,171,048명의 개인을 대상으로 한 23개의 전향적 연구에 대한 통합 분석이 메타분석에 포함되었습니다. 엽산 섭취는 호르몬 수용체 음성 유방암 발병 위험을 18% 감소시키는 것으로 나타났습니다[상대 위험도(RR)=0.82, 95% 신뢰 구간(CI)=0.68-0.97]. 적당한 양의 알코올을 섭취하는 여성에서 엽산 섭취량을 하루 100마이크로그램 늘리면 위험이 10% 감소하는 것으로 나타났습니다(RR=0.90, 95%CI=0.85-0.97)( 8 ).

또한, 엽산이 함유된 보충제를 사용한 BRCA1 돌연변이 보유자는 엽산이 함유된 보충제를 전혀 사용하지 않은 여성에 비해 유방암 위험이 유의하게 감소(55%)했습니다[오즈비(OR)=0.45, 95%CI=0.25-0.79, p= 0.006]( 9 ). 마지막으로, 비교적 높은 엽산 섭취량은 자궁암 및 난소암 위험과 반비례했습니다. 엽산 수치가 가장 높은 사분위수 여성은 엽산 수치가 가장 낮은 사분위수 여성보다 자궁 내막암 위험이 낮았으며 위험 감소율은 48%였습니다(HR=0.52; 95%CI=0.29-0.93). 엽산 섭취량이 상위 1/3인 여성은 난소암 위험이 가장 낮은 1/3인 여성보다 낮았으며 위험 감소율은 61%였습니다(HR=0.39, 95%CI=0.19-0.80)( 10 ). 따라서 여성이 매일 엽산 보충제(매일 400마이크로그램)를 섭취하는 것이 합리적입니다. 이것은 엽산에 비해 더 건강한 형태의 비타민 B9입니다.

비타민 D3. 유방암 세포를 1,25-디하이드록시(OH) 비타민 D3로 치료하면 두 가지 유익한 효과가 유도된다는 것이 입증되었습니다. i) 세포 성장을 억제하는 항증식 효과 및 ii) 자연스러운 유방암 세포 사멸을 촉진하는 세포 사멸 촉진 효과( 11 , 12 ).

2018년에 발표된 68개 연구에 대한 최근 메타분석은 1.25(OH)D3 사용과 유방암의 보호 효과를 보여주었으며, 사례 대조 연구에서 위험이 35% 감소(OR=0.65, 95%CI=0.56-0.76)하고 코호트 연구에서 위험이 15% 감소(RR =0.85, 95%CI=0.74-0.98)하는 것으로 관찰되었습니다. 흥미롭게도 보호적 비타민 D-유방암 연관성은 폐경 전 여성에서만 지속되었으며, 분석을 중첩 사례 대조 연구로 제한했을 때 위험이 33% 감소했습니다(OR=0.67, 95%CI=0.49-0.92)( 13 ).

최근 메타분석에서는 비타민 D 결핍이 유방암 위험과 직접적으로 관련되어 있음이 입증되었습니다( 통합 RR =1.91, 95%CI=1.51-2.41, p< 0.001). 반면 총 혈액 비타민 D 수치( 통합 RR =0.99, 95%CI=0.97-1.00, p= 0.022, 100IU/d당)와 보충 비타민 D 섭취( 통합 RR =0.97, 95%CI=0.95-1.00, p= 0.026)는 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다( 14 ).

마지막으로, 유방암 환자 4,413명을 포함한 5개 연구의 메타분석에서 1.25(OH)D3 수치가 높을수록(>75nmol/l) 유방암으로 인한 사망 확률이 42% 감소하는 것으로 나타났습니다 ( 통합 HR = 0.58, 95%CI=0.38-0.84)( 15 ).

비타민 B6. 비타민 B6는 많은 생화학 반응에 관여하며 발암에 역할을 할 수 있습니다. 미국에서 수행된 2,509건의 유방암 사례를 포함한 5건의 연구에서 얻은 데이터를 종합 분석한 결과, 혈청 피리독살 5'-인산 수치(PLP는 비타민 B6의 활성 형태)가 높으면 폐경 후 여성의 낮은 수치에 비해 유방암 위험이 20% 감소하는 것으로 나타났습니다[최고 혈청 PLP 수치 와 최저 혈청 PLP 수치의 결합 RR은 0.80, 95%CI=0.66-0.98, p= 0.03]( 16 ).

2017년에 121개의 관찰 연구(참가자=1,924,506명, 암 사례=96,436명)와 19개 종양 부위를 고려한 9개의 무작위 대조 시험(RCT)(참가자=34,911명, 사례=2539명)에 대한 보다 포괄적인 분석에서 식이(음식만) 비타민 B6의 고섭취가 모든 암 위험을 22% 낮추는 것과 유의하게 관련이 있음이 밝혀졌습니다(RR=0.78, 95%CI=0.73-0.84)( 17 ).

베타 카로틴. 

 

베타 카로틴은 비타민 A의 전구체이며 주로 당근, 망고, 옥수수, 렌즈콩, 짙은 녹색 잎, 아마란스 및 시금치에서 발견됩니다. 3,055명의 사례 대상자와 3,956명의 매칭 대조군을 포함하여 전 세계적으로 발표된 혈장 또는 혈청 카로티노이드와 유방암에 대한 전향적 데이터의 80% 이상을 구성하는 8개의 코호트 연구에 대한 통합 분석 결과, 혈청 베타 카로틴 수치가 높으면 유방암 위험이 17% 감소하는 것으로 나타났습니다(상위 대 하위 5분위 RR=0.83, 95%CI=0.70-0.98, p- 추세=0.02)( 18 ). 또한 19,450건의 유방암 사례를 대상으로 한 10개 연구(8개 코호트, 1개 임상 시험 및 1개 통합 연구)에 대한 메타분석에서 β-카로틴의 식이 섭취가 유방암 생존율 향상과 유의미하게 연관되어 있으며 유방암으로 인한 사망 확률이 30% 감소하는 것으로 나타났습니다[β- 카로틴 섭취량이 가장 높은 경우 와 가장 낮은 경우의 요약 HR=0.70(95%CI=0.50-0.99, I 2 =37.5%) ]( 19 ). 20년간 추적 조사를 실시한 대규모 전향적 분석에서 혈장 카로티노이드가 많은 여성은 유방암 위험이 감소했으며, 특히 더 공격적이고 궁극적으로 치명적인 질병의 위험이 감소했습니다. β-카로틴 농도가 높을수록 유방암 위험이 28%나 유의하게 낮아지는 것으로 나타났습니다(β-카로틴 상위 5분위 대 하위 5분위 RR=0.72, 95%CI=0.59-0.88, p- 추세<0.001)( 20 ).

커큐민과 피페린. 강황은 아시아 요리에 사용되는 특정 풍미가 있는 노란색 향신료입니다. 폴리페놀 화합물인 커큐민은 강황에서 분리된 2차 대사산물입니다. 커큐민의 유방암 예방 효과는 주로 동물 및 실험실 연구 조사자로부터 나왔습니다.

커큐민은 세포 주기와 증식, 자연적 세포 사멸, 암 확산 및 종양 진행을 뒷받침하기 위한 새로운 혈액 공급 개발에 미치는 효과를 통해 유방 발달과 진행에 영향을 미칩니다( 21 , 22 ). 관련 주요 신호 전달 경로에는 NFkB, PI3K/Akt/mTOR, MAPK 및 JAK/STAT가 포함됩니다( 23 ). 커큐민은 또한 종양 미세 환경, 암 면역, 유방암 줄기 세포 및 암 관련 마이크로 RNA의 조절을 매개합니다( 24 ). 유방 종양 형성에 대한 커큐민의 화학적 예방 효과는 개시 및 개시 후 단계 모두에서 관찰되었으며 유방 선암의 개시를 상당히 억제하는 것으로 밝혀졌습니다( 25 , 26 ).

인간 임상 연구의 증거가 부족함에도 불구하고, 유방암에서 치료제 및 예방제로 쿠르쿠민을 사용하는 것은 실험실 및 동물 연구에서 얻은 광범위한 증거에 의해 뒷받침되며, 이는 유방암 세포와 종양에 대한 다양한 생물학적 활동을 보여주지만 그 중 많은 부분은 설명할 수 없습니다( 27 ). 피페린과 병용 투여하면 인간에서 쿠르쿠민의 흡수 범위, 혈청 농도 및 생물학적 이용 가능성이 최대 20배까지 크게 향상됩니다( 28 , 29 ).

피페린은 주로 증식을 억제하고 세포 사멸을 촉진함으로써 항유방암 특성을 발휘하는 것으로 입증되었습니다( 30 ). 실험 데이터에 따르면 피페린은 호르몬 의존성 유방암 세포를 억제하고 유방암 세포에서 상피 성장 인자(EGF) 매개 MMP-9 및 MMP-13 발현을 강력하게 억제할 수 있으며, 이는 유방암 환자의 최대 1/3에서 활성화되어 유방암 세포의 이동을 억제합니다( 31 , 32 ). 생물학적 활성 식물 화학 물질과 기존 암 치료법을 결합한 항암 효과를 연구한 결과, 피페린은 항암제의 세포 독성을 강화하고 화학 요법의 효능을 손상시키는 다중 약물 내성을 역전시키는 것으로 밝혀졌습니다( 33 ).

또한 피페린은 유방암 치료에 사용되는 화학 요법 약물인 파클리탁셀(Taxol ® ) 에 대한 HER2 과발현 유방암 세포의 민감성을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다 ( 31 , 34 ). 타목시펜과 함께 유방암 세포에 대한 상승 효과도 관찰되었습니다( 35 ). 가장 공격적인 유형의 유방암이며 내분비 치료에 잘 반응하지 않는 삼중 음성 유방암에서 피페린은 미토콘드리아 경로를 통해 세포 사멸을 유발 하고 TRAIL 기반 치료법의 효과를 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다( 36 ). 방사선 요법과 피페린의 조합을 연구한 결과, 첫 번째는 삼중 음성 유방암의 γ 방사선 세포 독성을 증가시키는 것으로 나타났으며 피페린과 커큐민의 조합은 용량 의존적 방식으로 유방암 세포를 방사선에 민감하게 만들 수 있습니다( 37 , 38 ).

설포라판과 인돌-3-카비놀. 십자화과 야채 섭취와 유방암 위험의 연관성을 조사한 수많은 연구에서 십자화과 야채 섭취가 유방암에 보호 효과가 있다고 보고했으며, 이는 주로 설포라판과 인돌-3-카비놀에 기인합니다.

설포라판은 십자화과 채소에서 추출한 이소티오시아네이트 식물화학물질로, 다중 분자 표적, 항염, 항산화 및 항암 특성을 가지고 있습니다. 연구자들은 설포라판 섭취의 여러 가지 화학 예방 효과를 보고했습니다.

여러 연구에 따르면 설포라판은 세포주기 및 주요 세포 기전의 조절 및/또는 조절을 통해 인간 암 발병 및 진행에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 여기에는 종양 성장 감소, 세포주기 정지 유도, 프로그램된 세포 사멸 활성화, 종양 미세환경 내 신호 전달 중단이 포함됩니다( 39 ). 인간 유방암 세포에서 설포라판은 세포 성장을 억제하고, G2/M 세포주기 차단을 유도하고, 사이클린 B1 발현을 증가시키고, 올리고뉴클레오솜 DNA 단편화를 유도하고, 세포 사멸을 활성화하고, 유방암 증식에 관여하는 주요 단백질 발현을 감소시키는 것으로 밝혀 졌습니다 ( 40-44 ) .

인돌-3-카비놀은 십자화과 야채에서 비교적 높은 수준으로 발견되는 글루코시놀레이트의 분해로 생성되는 또 다른 식물 화학 물질입니다. 인돌-3-카비놀은 선택적으로 세포 사멸을 유도하고 에스트로겐 대사를 변경하는 능력을 통해 호르몬 의존성 유방암에 대한 강력한 화학 예방제인 것으로 나타났습니다 ( 45-48 ) .

13개의 역학 연구(11개의 사례 대조 연구와 2개의 코호트 연구)에 대한 메타 분석은 십자화과 야채를 많이 섭취하면 유방암 위험이 15% 감소하는 것과 유의하게 연관되어 있음을 나타냈습니다(RR=0.85, 95%CI=0.77-0.94)( 49 ). 1,485건의 사례와 1,506건의 대조군을 대상으로 한 최근 연구에서 십자화과 야채를 섭취하면 중국 인구에서 유방암 위험이 거의 50%나 유의하게 감소했습니다. 십자화과 식단의 화학 예방 효과는 주로 설포라판과 인돌-3-카비놀에 기인합니다( 50 ).

1,491명의 유방암 환자와 1,482명의 대조군을 대상으로 한 또 다른 사례 대조 연구에서 십자화과 야채 섭취는 유방암 위험을 32% 감소시키는 것으로 나타났습니다(최고 사 분위수 대 최저 사분위수 OR=0.68, 95%CI=0.55-0.86, p- 추세=0.0006). 십자화과 야채에는 장내 미생물총에 의해 이소티오시아네이트로 가수분해되는 고농도의 글루코시놀레이트(주로 설포라판)가 포함되어 있습니다( 51 ). 유럽에서 18년 동안 수행된 연구에 대한 메타분석에는 총 3,034명의 유방암 환자와 11,492명의 대조군이 포함되었으며, 십자화과 야채 섭취에 대한 다변량 교차비가 유방암에서 상당히 감소한 것으로 나타났습니다(OR=0.83)( 52 ).

또한 1,463건의 사례와 1,500명의 대조군을 대상으로 한 사례 대조 연구에서 십자화과 야채 섭취와 유방암 간에 역상관 관계가 보고되었으며, 이는 주로 폐경 후 에스트로겐 수용체(ER)+ 종양이 있는 여성에서 나타났습니다[OR=0.66, 95%CI=0.50-0.86, p- 추세=0.03]( 53 ). 마찬가지로 유방암이 있는 백인 여성 740명과 대조군 810명을 대상으로 한 또 다른 사례 대조 연구에서 십자화과 야채 섭취와 유방암 위험 간에 역상관 관계가 나타났으며, 이는 주로 폐경 전 여성에서 나타났습니다[4사분위 OR=0.6, 95%CI=0.40-1.01, p= 0.058]( 54 ).

케르세틴. 케르세틴은 여러 과일, 채소 및 잎에서 발견되는 생물학적 활성 플라보노이드 색소입니다. 자유 라디칼 소거 항산화 활동 외에도 케르세틴은 강력한 항종양 특성을 발휘하는 것으로 보고되었습니다.

연구에 따르면 퀘르세틴의 암 보호 효과는 TRAIL 매개 암 세포 사멸을 유발하고 주요 신호 전달체를 표적으로 삼아 종양 억제 유전자를 회복하고 종양 유전자 발현을 억제하는 데서 비롯됩니다( 55-57 ) . 또한 퀘르세틴은 종양 억제 유전자의 활성화 및 비활성화와 관련된 후성 유전 적 변화를 역전시키는 것으로 밝혀졌습니다( 58 ).

퀘르세틴은 인간 항암제 내성 삼중 음성 유방암 세포에서 다중 약물 내성을 성공적으로 역전시키고 사이클로포스파마이드에 대한 항암제 감수성을 회복시킬 수 있습니다( 59 ). 또한, 퀘르세틴은 인간 유방암 세포에 대한 독소루비신 항암제 효과를 증가시키고 세포독성 부작용을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다(독소루비신은 유방암에 대한 1차 항암제이지만 정상 조직에서의 독성 부작용으로 인해 임상적 사용이 제한됩니다)( 60 , 61 ). 퀘르세틴은 또한 유방암 환자들 사이에서 심각한 치료적 문제인 후천성 타목시펜 내성 유방암 세포에서 혈관신생을 억제할 수 있습니다( 62 ).

12개 연구(9,513건의 사례와 181,906건의 대조군, 그 중 6건은 전향적 코호트 연구이고 6건은 사례 대조 연구)에 대한 메타 분석에서 퀘르세틴을 포함한 플라보놀을 많이 섭취한 여성은 적게 섭취한 여성에 비해 유방암 위험이 12%나 유의하게 감소했습니다(RR=0.88, 95%CI=0.80-0.98)( 63 ). 다중심적 이탈리아 사례 대조 연구 네트워크(암 사례 10,000건과 대조군 16,000건)에서 퀘르세틴과 같은 플라보놀을 많이 섭취한 코호트에서 유방암 위험이 20%, 난소암 위험이 37% 감소한 것으로 보고되었습니다(가장 높은 5분위수와 가장 낮은 5분위수의 OR은 각각 0.80과 0.63이었습니다)( 64 , 65 ). 마찬가지로 유방암 여성 820명과 대조군 1,548명을 대상으로 한 대규모 그리스 사례 대조 연구에서는 퀘르세틴을 포함한 과일의 플라보놀 섭취와 유방암 위험의 역상관 관계가 발견되었습니다( 66 ). 마지막으로, 암 사례 1,093건을 가진 총 10,054명을 대상으로 한 핀란드 이동 진료소 건강 검진 조사에서는 퀘르세틴 섭취가 많을수록 전체 암 발생률이 유의하게 낮았다고 보고했습니다(퀘르세틴 섭취의 최고 사분위수와 최저 사분위수 간의 RR=0.77, 95%CI=0.65-0.92, p= 0.01). 또한 퀘르세틴을 많이 섭취하면 유방암 위험이 낮아지는 것으로 나타났습니다(RR=0.62, 95%CI=0.37-1.03; p= 0.25). 다른 식이 공급원에 대한 조정이 이루어졌을 때 이러한 연관성은 더욱 강해졌습니다(RR=0.54, 95%CI=0.30-0.95, p= 0.14)( 67 ).

에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG) . 녹차는 다양한 유형의 인간 암에 대한 잠재적인 보호 효과에 대해 광범위하게 연구되었습니다. 다른 차에 비해 녹차는 폴리페놀 그룹에 속하는 생리활성 화합물을 가장 많이 함유하고 있습니다( 68 ). 과학 문헌은 녹차가 주요 폴리페놀인 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)( 69 )로 인해 종양 형성에 대한 보호 효과를 발휘한다는 증거를 제시했습니다.

여러 실험실 연구의 증거는 주요 녹차 성분인 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)가 유방암에 대해 강력한 화학 예방 효과와 잠재적으로 암 화학 요법 효과가 있음을 입증했습니다( 70 ). 대부분의 실험 데이터는 녹색 폴리페놀이 여러 신호 전달 경로를 조절하고 여러 수준에서 암 세포의 성장, 생존 및 전이를 조절할 수 있음을 보여주었습니다( 71 , 72 ).

암 줄기 세포의 클론 확장을 억제하고 암 세포를 정지 상태로 유지하여 종양 진행을 조절하는 것 외에도 녹차(EGCG)는 기질 금속단백 분해효소(MMP) 억제 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제와 같이 혈관 생성, 전이 및 침윤에 관련된 여러 세포 신호 전달 경로를 조절할 수 있습니다.

 

 EGCG는 또한 활성 단백질 1 및 MAPK, 사이클로옥시게나아제-2 과발현, 프로테아좀 활성, 일산화질소 합성, HER-2/neu 신호 전달, 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 매개 신호 전달 및 핵 인자-ĸB(NF-ĸB) 신호 전달 경로를 억제하는 것으로 보고되었습니다. 

 

EGCG는 상피 성장 인자(EGF)가 수용체에 결합하는 것을 억제하여 EGF 매개 신호 전달 경로를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다( 73 ).

게다가, 이전 연구에서는 녹차의 주요 성분(EGCG)이 발암 물질에 노출되어 발생하는 DNA 변형인 DNA 부가물 형성을 억제하여 종양 형성을 감소시킬 수 있으며,

 

 종양 유전자 및/또는 종양 억제 유전자의 전사 조절에 직접 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다( 74-77 ). 녹차 폴리페놀은 또한 여러 후생유전적 사건을 조절 하여 종양 유전자를 하향 조절하고 종양 억제 유전자를 상향 조절할 수 있습니다 ( 78 ). 

시험관 내 및 생체 내 연구 의 데이터 에 따르면 녹차 폴리페놀은 암 특이적 반응성 산소 종 (ROS) 유도 또는 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT)와 같은 세포 사멸 관련 유전자 발현의 후생유전적 조절을 통해 유방암 세포에서 프로그램된 세포 사멸을 유도할 수 있습니다( 79-81 ) .

5,617건의 유방암 사례를 대상으로 한 유방암 발병률 및 재발에 대한 메타분석에서 녹차 소비가 유방암 재발 위험과 역상관 관계가 있는 것으로 나타났습니다( 통합 RR =0.73, 95%CI=0.56-0.96). 유방암 발병률에 대한 사례 대조 연구만 검토했을 때 역상관 관계가 유지되었습니다( 통합 RR =0.81, 95%CI=0.75-0.88)( 82 ). 이전 메타분석과 마찬가지로 163,810명을 대상으로 한 여러 관찰 연구에 대한 최근의 체계적 고찰 및 메타분석에서 녹차 소비와 유방암 위험 사이에 통계적으로 유의미한 역상관이 있으며 위험이 15% 감소하는 것으로 보고되었습니다[(OR)=0.85 (95%CI=0.80-0.92), p= 0.000]. 사례 대조 연구만 분석했을 때 관찰된 보호 효과는 더욱 높았으며 유방암 위험이 19% 감소했습니다[(OR)=0.81(95%CI=0.74-0.88), p= 0.000]. 노출과 사건 간의 인과 관계를 정의하는 데 있어 사례 대조 연구의 중요성은 지나치게 강조할 수 없습니다. 마지막으로, 이 메타분석에 포함된 높은 품질 점수를 가진 연구의 민감도 분석에서 보고된 유방암 위험 감소는 27%로 더욱 높았습니다( 83 ).

오메가-3 지방산(PUFA). 역학 연구에 따르면 서유럽과 북미의 선진국에서 이누이트족과 일본에 비해 유방암 발병률이 비교적 높은 것은 식단 패턴의 차이, 특히 지방이 많은 생선과 해양 포유류의 지방 섭취 차이로 설명할 수 있으며, 이는 유방암 위험의 주요 변수가 될 수 있습니다( 84-86 ) . 유방암에 대한 이러한 예방 효과는 지방이 많은 냉수어와 해양 포유류의 지방에서 발견되는 해양성 다중불포화지방산(PUFA), 주로 오메가-3 PUFA(n-3 PUFA)와 오메가-6 PUFA(n-6 PUFA)의 매우 높은 식단 섭취에 기인합니다( 87 ).

다중불포화지방산의 유방암 발생에 대한 보호 효과는 다양한 동물 실험과 시험관 내 연구에 의해 뒷받침되었습니다( 88-91 ). 실험 연구의 현재 증거는 n-3/n-6 PUFA의 비율이 염증성 지질 유도체, 성장 인자 수용체 신호 전달, NF-ĸB 매개 사이토카인 생성의 양을 감소시킬 수 있으며, 사이클로옥시게나아제와 리폭시게나아제 대사 경로에 대한 경쟁을 통해 포유류 라파마이신 표적(mTOR)에 의해 매개되는 신호 전달과 유방암 세포의 성장을 조절할 수 있음을 보여주었습니다(92). 그러나 이러한 해양 PUFA가 유방암의 발암과 혈관 신생 에 영향 을 미칠 수 있는 정확한 분자적 메커니즘은 아직 명확하게 정의되지 않았습니다.

유방암 위험과 식이성 n-3 PUFA 섭취 간의 연관성을 조사하기 위해 20,905건의 유방암 사례와 883,585명의 참여자를 대상으로 한 21개의 독립적인 전향적 코호트 연구의 데이터에 대한 메타분석을 시행했습니다. n-3 PUFA를 더 많이 섭취하면 유방암 위험이 14% 감소하는 것으로 보고되었습니다[최고 대비 최저 범주의 RR 0.86(95%CI=0.78-0.94, I 2 =54%)]. 이 상대 위험은 n-3 PUFA를 식이 섭취로 측정하는지[최고 대비 최저 범주의 RR 0.85, (95%CI=0.76-0.96, I 2 =67%)] 또는 조직 바이오마커로 측정하는지[최고 대비 최저 범주의 RR 0.86, (95%CI=0.71-1.03, I 2 =8%)]와 무관했습니다. 용량-반응 분석 결과, 식이 n-3 PUFA 섭취량이 0.1g/일 증가할 때마다 유방암 위험이 5%씩 감소하는 것으로 나타났습니다(상대 위험도=0.95, 95%CI=0.90-1.00, I 2 =52%)( 93 ).

유방암 위험과 n-3/n-6 PUFA의 높은 섭취 비율 간의 관계를 정량적으로 확인하기 위해, 여러 국가의 274,135명의 성인 여성을 대상으로 8,331건의 유방암 사례를 조사한 5개 코호트 연구와 6개의 전향적 중첩 사례 대조 연구에 대한 메타분석을 실시했습니다. 연구 대상 집단 중 오메가-3 대 오메가-6(PUFA)의 식이 섭취 비율이 높은 개인은 유방암 위험이 유의하게 감소한 것으로 보고되었습니다( 통합 RR =0.90, 95%CI=0.82-0.99). 용량-반응 연관성을 분석한 결과, 식이에서 n-3/n-6(PUFA) 비율이 1/10 증가할 때마다 유방암 위험이 추가로 6% 감소하는 것으로 나타났습니다( 통합 RR =0.94, 95%CI=0.90-0.99, 선형 추세에 대한 p =0.012). 더 중요한 것은, 하위 그룹 분석에서 미국에서 진행된 3가지 연구에 참여한 개인 중 혈청 인지질에서 n-3/n-6의 섭취 비율이 더 높은 사람은 유방암 위험이 38% 감소한 것으로 나타났다는 것입니다( 통합 RR =0.62, 95%CI=0.39-0.97, I 2 =0.00%; 메타 회귀에 대한 p =0.103, 순열 검정에 대한 p =0.100). 용량-반응 연관성을 위와 같이 평가했을 때, 혈청 인지질의 오메가-3 대 오메가-6(PUFA) 비율이 1/10 증가할 때마다 유방암 위험이 27% 감소하는 것으로 나타났습니다( 통합 RR =0.73, 95%CI=0.59-0.91, 선형 추세에 대한 p =0.004, 메타 회귀에 대한 p =0.082; 순열 검정에 대한 p =0.116). EPA와 DHA는 포유류에서 새로 합성될 수 없고 인간에게는 n-3와 n-6 다중불포화지방산 간의 상호 전환이 존재하지 않기 때문에 혈청 인지질의 오메가-3 대 오메가-6(PUFA) 비율은 식이 섭취 비율을 반영합니다( 94 ).

알파리놀렌산은 전형적인 서구 식단에서 가장 풍부한 오메가-3 다중불포화지방산 중 하나로, 에이코사펜타엔산(EPA)과 도코사헥사엔산(DHA)의 두 가지 장쇄 n-3 PUFA로 대사됩니다( 95 ). 서구 성인의 알파리놀렌산 전형적인 소비량은 0.5-2g/d 범위로, 각각 DHA와 EPA보다 약 15배와 25배 더 높습니다( 96-100 ). 인간이 알파리놀렌산을 장쇄 유도체인 EPA 및 DHA로 전환하는 과정은 비효율적 이므로, 장쇄 유도체 인 EPA 및 DHA를 충분히 합성하려면 매우 많은 양의 알파리놀렌산 섭취가 필요합니다( 99 , 101 ). 알파-리놀렌산의 EPA 및 DHA로의 전환 총 비율은 5-18.5% 범위로 크게 다르지만, 섭취하는 식이 알파-리놀렌산의 2.8%가 EPA로 전환되고 식이 알파-리놀렌산의 1-4% 미만이 DHA로 전환된다고 보고되었습니다( 102 , 103 ). 나아가, 알파-리놀렌산 섭취 증가와 혈장 및 조직 지질의 EPA 농도 증가 사이의 관계는 선형적이지만, 여러 연구에 따르면 알파-리놀렌산 섭취가 현저하게 증가하면 DHA가 감소하는 경향이 있습니다( 99 ). 더욱이, 대부분 서구식 식단에서 주요 다중불포화지방산인 리놀레산의 최근 섭취 증가로 인해 조직 내 EPA 및 DHA 농도가 감소하는 것으로 나타났습니다( 100 , 104 ). 또한, 식용유의 선택과 조리방법(특히 튀김)도 조리된 생선의 총지방산 함량에 질적, 양적으로 영향을 미칠 수 있다( 6 , 7 ).

식이 알파-리놀렌산으로부터의 제한적인 전환과 리놀레산의 증가된 소비, 그리고 조리 방법 선택의 다양성은 EPA 및 DHA의 보호적 유방 조직 수치가 이러한 다중불포화 지방산을 직접 소비해야만 달성될 수 있음을 의미합니다( 105 , 106 ). 오메가-3 보충이 표적 유방 조직에서 n-3/n-6 PUFA의 비율에 도달하고 이를 크게 개선한다는 것이 입증되었습니다( 107 ). 이는 EPA 및 DHA에 대한 식이 기준 섭취량을 재고할 것을 정당화하며 n-3/n-6 PUFA의 식이 섭취 비율 소비를 증가시켜 유방암을 예방한다는 것을 뒷받침하는 확실하고 강력한 증거를 제공합니다.

결론
비타민 D3, 엽산, 비타민 B6, 베타 카로틴과 같은 특정 비타민과 쿠르쿠민, 피페린, 설포라판, 인돌-3-카비놀, 케르세틴, 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 및 n-3/n-6 다중불포화 지방산(PUFA)과 같은 특정 식이 미량 영양소의 보호 작용은 증식, 침윤, 혈관신생 및 전이를 억제 하여 유방암에 대한 잘 입증되었습니다.\

유방암은 이제 다양한 유전자 세트의 이상으로 인해 그 어느 때보다 더 이질적인 질병으로 널리 인식되고 있기 때문에 다중 표적 '다양성' 효과가 있는 이러한 제제는 유방암 발생의 다양한 단계와 관련된 여러 분자적 사건과 신호 전달 경로를 억제하는 능력으로 인해 화학적 예방 효과가 있을 가능성이 있습니다.
인과 추론과 관련된 생활 방식과 유전적 요인을 혼동하는 것과 관련된 역학적 연관 연구의 한계는 생체 내 및 기전적 시험관 내 연구에서 얻은 뒷받침 증거에 의해 크게 극복됩니다.
따라서 가장 안전한 제형과 복용량을 사용하여 이러한 미량 영양소를 함유한 보충제는 향후 유방암 화학예방 연구 및 표준 유방암 치료의 일부로 조사되어야 합니다.
이러한 시험이 없는 경우, 수행하고 분석하기 어려울 수 있으므로, 특히 위험이 증가한 여성은 식이 공급원이나 특정 보충제를 사용하여 유방암 화학예방을 위해 이러한 화합물을 고려하는 것이 신중할 것입니다.